O presidente da Sociedade Portuguesa de Nefrologia, Prof. Doutor Edgar Almeida, marca presença no evento “From bench to bedside: o caminho da inovação e a mudança na prática clínica”, promovido pela Bayer, sobre o papel e o impacto da finerenona na doença renal crónica. Assista à entrevista.

A finerenona é um fármaco que “evita algumas manifestações adversas habitualmente associadas aos inibidores clássicos”, partilha o especialista. Neste sentido, os nefrologistas mostram-se “muito entusiasmados” para utilizar com os seus doentes.

O diretor-geral da Bayer Portugal, Dr. Marco Dietrich, marcou presença no evento “From bench to bedside”, no passado 13 de maio, em Monsanto. Em formato híbrido, a reunião juntou profissionais de diferentes áreas para debater a importância e o impacto da finerenona na doença renal crónica. Veja a entrevista.

“Este é um momento entusiasmante, porque foi exatamente para isto pelo qual trabalhámos; para trazer inovação e ciência aos doentes para uma vida melhor.” A finerenona é considerada “uma nova arma terapêutica” e que promete ser diferenciadora na vida das pessoas com doença renal crónica.

Inserido no programa do 29.º Congresso Nacional de Medicina Interna e promovido pela Bayer, o simpósio “Compromisso na inovação cardiovascular: finerenona, vericiguat e rivaroxabano” decorreu em formato conversa, durante a qual foram apresentadas as mais-valias dos três fármacos no tratamento da fibrilhação auricular, da insuficiência cardíaca e da nefropatia diabética. A abordar esta última, esteve presente a Dr.ª Susana Heitor, coordenadora da Unidade Integrada de Diabetes do Hospital Prof. Doutor Fernando Fonseca, que apresentou dados epidemiológicos e o papel da finerenona na abordagem multifatorial necessária para redução das complicações cardiovasculares e renais associadas à diabetes.

Começando por apresentar os mais recentes dados do Relatório Anual do Observatório Nacional da Diabetes, a Dr.ª Susana Heitor evidenciou que a prevalência desta doença, em Portugal e em 2021, “subiu para 14,1 %”. “E ao longo dos últimos anos, o que observámos foi um aumento desta prevalência em cerca de 20 %, o que é muitíssimo”, sublinhou, mencionando ainda a percentagem elevada de doentes não diagnosticados e as complicações associadas a esta patologia: insuficiência cardíaca e doença renal crónica (DRC).

Focando-se nesta última, a assistente hospitalar graduada de Medicina Interna lembrou que a “DRC é muito impactante na associação com a diabetes”, já que “um terço dos doentes que estão sob técnicas de substituição de função renal são diabéticos”. Além disso, a DRC e a diabetes estão igualmente associadas a “um risco cardiovascular muitíssimo relevante”. Tal como dito pela oradora, dados (Afkarian M et al. J Am Soc Nephrol. 2013) mostram que a “DRC triplica o risco de mortalidade cardiovascular em pessoas com diabetes e DRC versus diabetes apenas”.

Abordagem multifatorial para redução das complicações associadas à diabetes

Sobre este ponto, a coordenadora da Unidade Integrada de Diabetes do Hospital Prof. Doutor Fernando Fonseca referiu que, para haver “modificação em termos de prognóstico da DRC associada à diabetes”, é necessário “tratar o conjunto de fatores de risco”. Assim, a redução das complicações relacionadas com a diabetes está assente em quatro pilares (em conjunto com a modificação do estilo de vida e da educação para a diabetes): controlo glicémico, controlo da pressão arterial e dos lípidos, e utilização de fármacos modificadores de prognóstico com benefícios cardiovasculares e renais comprovados.

“O controlo glicémico continua a ser fundamental e bastante importante nas pessoas com diabetes. Portanto, temos que manejar bem estes doentes e colocá-los em alvos de dos 6 a 6,5% de hemoglobina A1c”, afirmou, referindo que também o controlo da tensão arterial tem de ser “muito bem feito”, querendo isto dizer que no contexto da diabetes os alvos são 130/80 mmHg. “Temos que dar tudo por tudo manter as pessoas com diabetes com as tensões controladas porque são mais um trigger importante para a DRC”, salientou, reforçando ainda a importância do controlo lipídico nestes casos, particularmente em doentes que já tenham tido um evento cardiovascular.

Sobre a abordagem terapêutica, disse a Dr.ª Susana Heitor haver necessidade de recorrer a “medicamentos que sejam modificadores de prognóstico para a DRC”, referindo-se aos “fármacos que vieram da área metabólica, os inibidores SGLT2 e os análogos GLP-1, também com um papel muito importante”. “E temos, sem sombra de dúvida, este novo pilar na DRC diabética que é a finerenona, que vai ter um papel fundamental no tratamento destas pessoas”, enalteceu.

De acordo com a palestrante, em termos de prevenção do declínio da taxa de filtração glomerular, muito foi feito com os inibidores da enzima de conversão da angiotensina (IECA) e os antagonistas dos recetores da angiotensina II (ARA II), e mais recentemente com os inibidores SGLT2. “Ainda assim, vamos ter pessoas que mesmo tratados com este eixo – inibidores SGLT2 e IECA/ARA – vai ter risco residual de DRC que não é de todo desprezível”, afiançou.

Tal como expôs a Dr.ª Susana Heitor, acrescentar finerenona ao arsenal terapêutico destes doentes “faz todo o sentido porque estamos a falar de um mecanismo diferente que vai ser o elo que completa o trajeto da nefropatia diabética”, uma vez que se trata do único antagonista dos recetores mineralocorticoides (ARM) não esteroide e seletivo que atua no risco cardiorrenal remanescente impulsionado pela inflamação e fibrose”.

Também como mencionado pela especialista, a finerenona foi investigada no maior programa de ensaios clínicos de fase III em doentes com diabetes e DRC (estádio 1-4 com albuminúria). “O FIDELIO-DKD (Bakris GL et al. Am J Nephrol 2019) foi um cardiovascular outcome trial (CVOT) de outcomes puramente renais, que englobou doentes principalmente com albuminúrias 30 e 300 mg/g e doentes francamente albuminúricos (≥300 mg/g)”, explicou, continuando: “O FIGARO-DKD (Ruilope LM et al. Am J Nephrol 2019), por sua vez, é um CVOT com os major adverse cardiovascular events (MACE) tradicionais, havendo aqui alguma sobreposição de populações no que respeita à nefropatia albuminúrica”.

A partir destes dois estudos, foi realizada uma análise pré-especificada combinada, o FIDELITY (Agarwal R et al. Eur J Heart 2022), que abrangeu, então, mais de 13 mil doentes com DRC e diabetes para avaliação do efeito da finerenona nos outcomes renais e cardiovasculares, comparativamente a placebo. “Os resultados foram francamente positivos e o que vimos foi uma redução em 14 % no FIGARO-DKD e em 23 % no FIDELIO-DKD em termos de outcomes primários”, declarou, mencionando ainda o “perfil de segurança em linha com o placebo”.

“Percebemos que a finerenona, do ponto de vista prático, ia ter um benefício extraordinariamente importante, já que ia resolver o tal risco residual no doente diabético com nefropatia diabética, sem custos associados”, salientou, acrescentando: “Isto quer dizer que, muitas vezes, estes doentes têm pressões arteriais já no limite inferior e apesar de querermos que as pessoas com diabetes estejam bem controladas, não pode ser demais. Então, teremos um ligeiro efeito na pressão arterial”. Além deste aspeto, a Dr.ª Susana Heitor notou a ausência de efeitos adversos sexuais como os que se observam com a espironolactona porque a finerenona é não esteroide, ainda ocorrência de hipercaliemia, mas com impacto clínico mínimo. “Chamo a atenção que quando temos doentes albuminúricos com taxas de filtração glomerular acima dos 60, este problema do potássio não vai existir”, acrescentou.

Portanto, em jeito de conclusão, a oradora indicou que, “em termos práticos, a finerenona pode ser utilizada, começando com 10 mg/dia e titulando para 20 mg/dia ao fim de um mês, após a avaliação da TFGe e do potássio”.

No âmbito do Congresso Português de Endocrinologia 2023, realizou-se no dia 4 de fevereiro o simpósio “Um novo caminho na proteção cardiorrenal – À conversa com…”, promovido pela Bayer. O Prof. Doutor João Raposo, presidente da Sociedade Portuguesa de Diabetologia e diretor clínico da Associação Protectora dos Diabéticos de Portugal, e a Dr.ª Ana Farinha, membro da direção da Sociedade Portuguesa de Nefrologia, foram os especialistas convidados para abordarem a doença renal no contexto da diabetes e a importância da multidisciplinaridade na redução do impacto destas patologias na qualidade de vida dos doentes.

“Efetivamente, a doença renal é muito relevante na população diabética”, enfatizou desde logo a assistente hospitalar graduada de Nefrologia do Centro Hospitalar de Setúbal, Dr.ª Ana Farinha, realçando que “dois em cada cinco doentes com diabetes tipo 2 terão também doença renal crónica associada”, sendo este fator impactante na mortalidade.

Segundo a palestrante, “em 2013, a doença renal crónica foi a 19.ª causa de morte no mundo todo” e três anos depois, “subiu para o 13.º lugar”, estimando-se, por isso, que “em 2040, seja a 5.ª causa de morte em todo o mundo”. “Em Portugal, infelizmente, nem sempre estamos nos melhores patamares e neste caso também não, uma vez que temos, comparativamente aos restantes países europeus, a pior taxa de prevalência de doença renal crónica, e em comparação ao mundo inteiro, ocupamos o 8.º lugar”, afiançou.

A Dr.ª Ana Farinha defendeu, então, ser fundamental mudar esta realidade e para isso, é necessário combater “a principal causa de doença renal crónica no nosso País”. Com base nos dados da Sociedade Portuguesa de Nefrologia, a especialista evidenciou que “é, de facto, a diabetes a causa de mais de 1/3 de doentes com doença renal crónica terminal”, ou seja, “doentes em hemodiálise ou doentes transplantados”.

Depois do anterior enquadramento, o simpósio decorreu com base em três questões lançadas pelo Prof. Doutor João Raposo, sendo a primeira: “Qual é o risco de progressão da doença renal e de eventos cardiovasculares (CV) nos doentes com doença renal diabética?”. Em resposta, a Dr.ª Ana Farinha apresentou dados que demonstram que os doentes que têm doença renal crónica e diabetes tipo 2, em comparação com os doentes que têm somente esta última patologia, têm um risco três vezes maior de mortalidade cardiovascular, e em comparação com a população geral, sem qualquer uma das patologias, o risco é seis vezes maior. “E isto traduz-se em perda de anos de vida”, sublinhou a nefrologista, acrescentando: “Chamo a atenção que a doença renal crónica, nomeadamente no doente diabético, pode ser um diagnóstico muito mais sombrio do que a doença oncológica, já que representa uma perda de anos de vida que, mesmo em fases iniciais, chega a ser de 16 anos”.

De seguida o Prof. Doutor João Raposo introduziu a temática das novas terapêuticas, salientando que “durante muito tempo, na diabetes, o foco era a glicemia e a hemoglobina A1c”, embora “há alguns anos já não seja assim”. Também na doença renal houve uma evolução no tratamento, sendo que algumas das novas opções, “embora tenham sido descobertas para a diabetes, na verdade, revelaram outros benefícios”. Para ajudar a compreender este aspeto, o especialista convidou a Dr.ª Ana Farinha a falar dos mecanismos que fazem com que “a diabetes contribua para a progressão da doença renal crónica e, simultaneamente, para o aumento do risco cardiovascular”.

Tal como referido pela palestrante, isto acontece “desde logo pelo mecanismo metabólico” e “para isso, vamos tendo fármacos como os inibidores SGLT2 e outros antidiabéticos que se manejam” facilmente, e também “pelo efeito hemodinâmico, não só em termos de pressão arterial, como de filtração glomerular, com os mediadores do sistema renina angiotensina aldosterona, que mostraram, de facto, uma alteração no prognóstico na progressão da doença renal crónica e no risco cardiovascular”. A inflamação e a fibrose são outros dois “mecanismos de lesão renal e cardiovascular que até aqui não estavam a ser tratados”.

Em linha com as suas considerações, a Dr.ª Ana Farinha mostrou um gráfico do estudo CREDENCE para evidenciar que, mesmo com os inibidores SGLT2, “ficou-se sempre com um risco residual que não se conseguia colmatar e que representa um risco de progressão de doença renal e de mortalidade nestes doentes”.

“Além do bloqueio do sistema renina angiotensina aldosterona, do sistema hemodinâmico e do sistema metabólico, faltava-nos abordar a superativação dos recetores mineralocorticoides”, afirmou, esclarecendo que estes “atuam não apenas a nível do rim, mas estão também presentes nos vasos e no coração”. Por isso, a sobreativação dos recetores mineralocorticoides é outro dos mecanismo em que se deve atuar “para prevenir toda a inflamação e fibrose que levam à doença renal crónica numa fase mais tardia, à disfunção vascular e à insuficiência cardíaca”.

Papel da finerenona na proteção cardiorrenal

Neste sentido, a Dr.ª Ana Farinha lembrou que já existem “alguns fármacos que modificam esta sobreativação dos recetores mineralocorticoides, mas com alguns efeitos deletérios, nomeadamente, na população com doença renal”.

Posto isto, o Prof. Doutor João Raposo colocou a segunda questão, “Que benefícios podemos esperar deste MRA não esteroide e seletivo [finerenona] no tratamento da doença renal nas pessoas com diabetes?”, e ainda antes de passar a palavra à oradora, evidenciou que Portugal foi um dos países que participou nos ensaios clínicos FIDELIO-DKD e FIGARO-DKD, através da inclusão de 530 doentes (210 randomizados para a finerenona) provenientes de 18 centros de investigação, através de um recrutamento multidisciplinar de Serviços de Nefrologia, Endocrinologia e Medicina Interna. “Tal como em outros países, foi também aqui estabelecido um programa de acesso pós-ensaio clínico ao medicamento e, portanto, há 15 pessoas em Portugal que têm acesso, desde o ensaio clínico, à finerenona”, declarou.

Sobre os ensaios clínicos mencionados anteriormente, a Dr.ª Ana Farinha salientou que ambos decorreram em paralelo, sendo que “o FIGARO-DKD (Ruilope LM et al. Am J Nephrol 2019) tinha um endpoint primário cardiovascular, ou seja, uma das razões pela qual os doentes com nefropatia diabética morrem”, e “o FIDELIO-DKD (Bakris GL et al. Am J Nephrol 2019) tinha um endpoint primário renal, ou seja, progressão da doença renal crónica nesta população”. “Estes dois estudos foram avaliados em simultâneo numa análise pré-especificada denominada FIDELITY (Agarwal R et al. Eur J Heart 2022), na qual foram avaliados mais de 13 mil doentes em vários estadios da doença renal crónica”, asseverou.

De acordo com a preletora, “o estudo FIGARO-DKD tinha uma população com albuminúrias elevadas e taxas de filtração glomerular dentro de valores normais”, e “o estudo FIDELIO-DKD tinha doentes com taxas de filtração glomerular mais baixas  e albuminúrias mais baixas”. “E efetivamente, temos aqui uma pool de população que é representativa da população que nós vemos nas nossas consultas de Nefrologia e Endocrinologia”, destacou, fazendo uma breve exposição das características e medicação de base da população de doentes incluída na análise FIDELITY.

Quanto aos resultados observados no FIDELITY, a Dr.ª Ana Farinha classificou-os como “surpreendentes”, já que “foi possível obter uma modificação, tanto na redução do risco de progressão da doença renal crónica, nomeadamente, de chegar à diálise, mas também do risco cardiovascular, ou seja, daquilo que, efetivamente, os doentes morrem”. “Este risco foi de reduzido de uma forma muito significativa: quase 1 em 4 doentes teve uma modificação do seu prognóstico renal e 1 em 6 do seu prognóstico cardiovascular. E isto, sobretudo, à conta da redução da hospitalização por insuficiência cardíaca”, realçou, acrescentando que resultados obtidos a nível renal “foram tudo aquilo que os nefrologistas querem”.

A especialista enalteceu ainda o lado “inovador da finerenona em relação aos antagonistas dos recetores mineralocorticoides já conhecidos” no que diz respeito à segurança no global (muito semelhante ao placebo) e o impacto modesto na pressão arterial sistólica, algo bastante relevante porque estes “doentes devem idealmente estar a fazer as doses máximas toleradas de iECA ou de ARA e muitas vezes não é possível acrescentar uma espironolactona”, principalmente “nos doentes com insuficiência cardíaca que já são normalmente hipotensos”. Menção ainda para a ausência de efeitos sexuais e, particularmente, para o problema da hipercaliemia: “É aqui que esta molécula se distingue dos antagonistas mineralocorticoides não-seletivos porque a finerenona, ao ser seletiva, tem um aumento sustentado da caliemia”.

“Portanto, nós temos uma molécula que demonstrou reduzir o risco cardiovascular e o risco de progressão da nefropatia, passível de ser utilizada em todas as fases da doença renal crónica, com albuminúrias de moderadas a graves. E apesar do bom controlo metabólico que estes doentes tinham e de estarem já nas doses máximas toleradas das estratégias terapêuticas modificadoras de prognóstico que tínhamos até aqui, houve um impacto clínico que não deve ser esquecido quando estamos a tratar estes doentes”, engrandeceu a Dr.ª Ana Farinha, antes de o Prof. Doutor João Raposo lançar a última questão do simpósio, “Evidência Clínica versus Prática Clínica”.

Na introdução a este ponto, o diretor clínico da APDP disse que a finerenona deve ser “iniciada ainda no lado da Endocrinologia e de quem faz as consultas da diabetes” e questionou a Dr.ª Ana Farinha sobre se “haveria um benefício acrescido na introdução deste fármaco” em doentes já sob as terapêuticas que são hoje consideradas standard of care na diabetes. Em resposta, a palestrante indicou a existência de análises que demonstraram “que o benefício da finerenona ultrapassa aquele que é acrescido ao uso de inibidores SGLT2 e o mesmo acontece com os doentes tratados com agonistas dos recetores GLP-1”.

Por sua vez, o Prof. Doutor João Raposo mostrou que “as guidelines internacionais recomendam uma abordagem multifatorial para reduzir o risco de complicações relacionadas com a diabetes”, estando na base a modificação do estilo de vida, que deverá ser complementada com educação para a diabetes, controlo da glicemia, da pressão arterial e dos lípidos, e utilização de fármacos com benefício cardiovascular comprovado, tais como os inibidores SGLT2 e a finerenona (com mais-valias também a nível renal), bem como agonistas dos recetores GLP-1.

Para completar esta informação, a Dr.ª Ana Farinha mencionou o documento de consenso produzido em conjunto pela American Diabetes Association (ADA) e pela KDIGO, que recomendam a finerenona para “todo o estadio da doença renal crónica nos doentes já com a dose máxima tolerada de inibidores do sistema renina angiotensina aldosterona”, à semelhança da Agência Europeia do Medicamento que aprovou na Europa o uso de finerenona, “inicialmente para os estadios 3 e 4 – que é aquilo que neste momento está disponível em Portugal para prescrição – e agora há também um parecer positivo para estender a todos os estadios da doença renal”. “E faz todo o sentido que assim seja, porque só atuando muito precocemente é que nós conseguimos evitar que cheguemos a um estado de fibrose e inflamação que não seja reversível”, concluiu.

“Um novo caminho na proteção cardiorrenal” foi o mote para mais uma discussão sobre a doença renal crónica e da nova molécula finerenona, no simpósio da Bayer, no Congresso Português de Endocrinologia. O Prof. Doutor João Filipe Raposo, da Associação Protectora dos Diabéticos de Portugal (APDP), partilha que, “nos últimos anos, as terapêuticas dirigidas para a diabetes têm tido uma repercussão significativa para as complicações renais e cardiovasculares”. Veja a entrevista.

A dimensão da doença renal na diabetes é significativa, com uma importância marcada perante as outras complicações associadas. Por sua vez, o especialista destaca que “ainda há um conceito de risco residual, ou seja, um risco de progressão da doença renal”, apesar da otimização das terapêuticas, acrescentando até que, “em Portugal, ainda não se otimizaram todas as terapêuticas”.

O especialista sublinha que “os resultados dos ensaios clínicos mostraram que, mesmo com essas terapêuticas otimizadas, há uma melhoria significativa da progressão para a doença renal e da hospitalização para a insuficiência cardíaca”. “Na verdade, as guidelines hoje internacionais venham da área da diabetes, venham da área da Nefrologia, falam da importância também de adicionar este pilar terapêutico no tratamento corrente das pessoas com diabetes.”

“Ter mais uma terapêutica é uma forma de controlar melhor a doença.” Quem o afirma é a Dr.ª Ana Farinha, Centro Hospitalar de Setúbal, no âmbito do Simpósio da Bayer, no Congresso Português de Endocrinologia, da Sociedade Portuguesa de Endocrinologia, Diabetes e Metabolismo (SPEDM). Veja a entrevista.

A sessão “Um novo caminho na proteção cardiorrenal” abriu portas para o debate do papel da finerenona em “atrasar não só a progressão da doença renal crónica, mas sobretudo alterar o prognóstico cardiovascular dos doentes”.

Até ao momento, apenas existiam duas vias para endereçar a progressão da doença renal crónica associada à diabetes controlada: a via hemodinâmica e a via metabólica. No entanto, “o risco residual está associado a um mecanismo de fibrose e de inflamação para o qual não existiam fármacos”.

A especialista acredita, por isso, que “a modificação da via da fibrose e da inflamação vem modificar o prognóstico da doença renal crónica associada à diabetes”.

A Bayer anunciou que o Comité dos Medicamentos para Uso Humano (CHMP) da Agência Europeia de Medicamentos (EMA) adotou um parecer positivo, recomendando uma expansão da indicação para a finerenona (10 mg ou 20 mg), de forma a incluir os resultados sobre outcomes cardiovasculares do estudo de Fase III FIGARO-DKD. O estudo demonstrou que a finerenona reduziu o risco de eventos cardiovasculares numa população alargada de doentes com doença renal crónica (DRC) de estádios 1-4 e diabetes tipo 2 (DT2). O CHMP recomendou a aprovação da extensão da indicação de finerenona (10 mg ou 20 mg) nos estádios iniciais de DRC associada a DT2: “Finerenona é indicado para o tratamento de doença renal crónica (com albuminúria) associada a DT2 em adultos.” A decisão final da Comissão Europeia sobre a autorização de aprovação de introdução no mercado na União Europeia é esperada no início deste ano. 

Os resultados do estudo de Fase III FIGARO-DKD foram apresentados no Congresso da European Society of Cardiology (ESC) de 2021 e simultaneamente publicados no New England Journal of Medicine. O FIGARO-DKD investigou a eficácia e segurança de finerenona em comparação com placebo juntamente com os cuidados habituais na redução da morbilidade e mortalidade cardiovascular (CV) em aproximadamente 7400 doentes com DRC e DT2. Os dados positivos do FIGARO-DKD demonstraram que a finerenona reduziu significativamente o risco de eventos cardiovasculares em doentes adultos com DRC e DT2.

“Como os doentes se deparam com um risco aumentado de eventos cardiovasculares logo nos estádios iniciais de doença renal crónica e diabetes tipo 2 e como este risco aumenta com o declínio do estado do rim, o diagnóstico e tratamento atempados são fundamentais para limitar a progressão da doença e prevenir potencialmente as complicações cardiovasculares e a mortalidade”, disse o Prof. Doutor Peter Rossing, head of complications research no Steno Diabetes Center de Copenhaga. “O FIGARO-DKD é o primeiro ensaio contemporâneo de Fase III de outcomes cardiovasculares a demonstrar o benefício cardiovascular em doentes com doença renal crónica e diabetes tipo 2 em que a maioria da população estava em estádios precoces com albuminúria.”

A sobreativação dos recetores de mineralocorticoides (RM) contribui para a progressão da DRC e lesão CV, que podem ser causados por fatores metabólicos, hemodinâmicos ou inflamatórios e fibróticos. Ao abordar esta via alternativa, a finerenona oferece proteção pois liga-se seletivamente ao recetor RM, bloqueando os efeitos nocivos da sua sobreativação.

“Os doentes com doença renal crónica e diabetes tipo 2 têm uma probabilidade três vezes superior de falecerem de um evento cardiovascular do que os doentes com apenas diabetes tipo 2. Estes doentes precisam de opções de tratamento que possam simultaneamente adiar a progressão da doença renal e reduzir o risco de eventos cardiovasculares”, referiu o Dr. Christian Rommel, membro da Comissão Executiva do Departamento Farmacêutico da Bayer AG e global head of research and development. “Na Bayer, estamos empenhados em fornecer opções de tratamento que ofereçam benefícios clinicamente significativos para os doentes. A recomendação do CHMP em expandir a indicação reforça a finerenona como uma opção de tratamento relevante que demonstrou benefícios renais e cardiovasculares numa população de doentes alargada com doença renal crónica e diabetes tipo 2.”

Em outubro de 2022, houve uma atualização das Orientações de Prática Clínica para o tratamento da diabetes na doença renal crónica da KDIGO (Kidney Disease: Improving Global Outcomes), publicados na Kidney International, que sugere que a finerenona é atualmente o único antagonista do recetor mineralocorticoide (MRA) não-esteroide com benefícios renais e cardiovasculares comprovados, para doentes com DRC associada a DT2: “Sugerimos um antagonista do recetor mineralocorticoide não-esteroide com benefício renal ou cardiovascular comprovado para doentes com DT2, uma TFGe ≥25 ml/min por 1,73 m2, concentração de potássio sérico normal e albuminúria (≥30 mg/g [≥3 mg/mmol]) apesar da dose máxima tolerada do inibidor RAS (iRAS) (2A).”

“Vivemos uma nova era para os doentes que carregam o fardo da doença renal crónica e diabetes tipo 2, para a qual a Associação Protectora de Diabéticos de Portugal (APDP) se orgulha de ter contribuído como o maior centro recrutador do ensaio FIDELIO a nível mundial. Os bem-sucedidos ensaios clínicos “irmãos” da finerenona, com um elegante desenho com endpoints complementares renal e cardiovascular, olhando para a DRC mais precoce no FÍGARO e indo até à DRC estádio 4 no FIDELIO, constituíram em conjunto o maior programa clínico em doentes com DRC e diabetes tipo 2 até ao momento”, refere a Dr.ª Rita Birne, nefrologista da APDP e no Centro Hospitalar Lisboa Ocidental (CHLO).

Com base nos resultados positivos do estudo de Fase III FIDELIO-DKD, a finerenona obteve a autorização de introdução no mercado inicial da Comissão Europeia em fevereiro de 2022 para o tratamento de DRC (estádio 3 e 4 com albuminúria) associada a DT2 em adultos. Depois de aprovada pela Comissão Europeia, a indicação alargada do Kerendia para a UE irá refletir os dados de mais de 13 000 doentes com DRC e DT2, com base nos estudos de Fase III FIDELIO-DKD e FIGARO-DKD.

Publicado recentemente na revista Kidney International, o artigo “A prespecified exploratory analysis from FIDELITY examined finerenone use and kidney outcomes in patients with chronic kidney disease and type 2 diabetes” reúne os resultados obtidos num estudo focado na eficácia e segurança deste antagonista seletivo, não esteroide, dos recetores mineralocorticoides no que diz respeito aos outcomes renais.

Nesta atual análise – que pode ser consultada aqui – entre os 13026 doentes com um follow-up médio de três anos, observou-se que a finerenona reduziu significativamente o risco de um outcome composto renal (tempo para insuficiência renal, diminuição sustentada de 57 % ou mais na taxa de filtração glomerular estimada desde a baseline ou morte renal) em 23% versus placebo (hazard ratio de 0,77; intervalo de confiança de 95 %, 0,67-0,88), com uma diferença absoluta de três anos entre os grupos de 1,7 % (intervalo de confiança de 95 %, 0,7-2,6).

Constatou-se ainda que a finerenona reduziu significativamente o risco de doença renal terminal (End Stage Kidney Disease, ESKD) em 20 % versus placebo (0,80; 0,64-0,99).

Quanto à segurança, os eventos adversos observados foram semelhantes entre os braços de tratamento. Contudo, a descontinuação do tratamento por consequência da hipercalemia ocorreu de forma significativa com maior frequência no grupo tratado com finerenona versus placebo (2,4% versus 0,8% e 0,6% versus 0,3% em doentes com taxa de filtração glomerular estimada menor que 60 mL/min versus maior ou igual a 60 mL/min por 1,73 m², respetivamente).

Perante estes resultados, os autores do estudo afirmam que “a finerenona melhorou os outcomes renais, reduziu o risco de ESKD e é bem tolerada por doentes com doença renal crónica e diabetes tipo 2”.

O FIDELITY resulta de uma análise agrupada pré-especificada dos estudos FIDELIO-DKD e FIGARO-DKD, no qual se constatou que a finerenona melhorou os outcomes cardiorrenais em doentes com diabetes tipo 2, uma relação albumina-creatinina na urina de 30-5000 mg/g, uma taxa de filtração glomerular estimada de 25 mL/min por 1,73 m² ou mais e sob tratamento otimizado para bloqueio do sistema renina-angiotensina.

O Prof. Doutor Davide Carvalho, do Centro Hospitalar e Universitário do Porto, e a Dr.ª Susana Heitor, do Hospital Professor Doutor Fernando Fonseca, marcaram presença no simpósio “Finerenone: managing cardio-renal risk in patients with diabetic kidney disease”, promovido pela Bayer, no 28.º Congresso Nacional de Medicina Interna. A finererona é um antagonista dos recetores mineralocorticoides não esteroides, considerado “o elo que faltava” e “mais um passo para combater a doença renal crónica na população com diabetes”, reflete a Dr.ª Susana Heitor. Assista às entrevistas.

O Prof. Doutor Davide Carvalho, no papel de moderador, reconhece a diabetes como a principal causa de insuficiência renal e Portugal como o líder europeu no número de doentes que necessitam de substituição renal. A sessão contou com a apresentação do Prof. Doutor David Cherney, na qual destacou a finerenona, o primeiro fármaco desta nova classe é “desprovido de efeitos colaterais”, como refere o moderador, que induz “muito menos hipercalemia” e que “protege o rim das alterações induzidas pela hiperglicemia”.

Este fármaco é “extremamente eficaz na redução da nefropatia diabética”, pelo que é considerado “um dos pilares da terapêutica” assente no controlo glicémico, no controlo tensional e nos inibidores SGLT2.

“Evitar que atinjam a nefropatia e as alterações renais é um dos nossos objetivos.” Palavras do endocrinologista sobre o papel desta especialidade. No entanto, em prol da mesma missão estão os especialistas de Medicina Geral e Familiar, de Medicina Interna e os nefrologistas. “Todos têm um papel extraordinariamente importante e precisamos de unir esforços para evitar que tal aconteça.”

A finerenona pode traduzir-se “na possibilidade de conseguirmos modificar a história natural da nefropatia diabética e evitar que os doentes entrem em insuficiência renal e que Portugal deixe de ser o líder europeu nos doentes a necessitar de substituição renal”.

Já a Dr.ª Susana Heitor, palestrante, destacou que “ainda existe muita margem e necessidade de mais medicamentos para a nefropatia diabética”. Atualmente, verifica-se um “grande benefício” com a introdução dos inibidores SGLT2, no entanto, a especialista refere que “a progressão para a doença renal crónica é uma evidência e temos uma zona de risco remanescente que precisamos de proteger”.

Este novo antagonista de recetores mineralocorticoides vem trazer “o elo que falta, a peça do puzzle que faltava completar”, com a introdução deste fármaco anti-inflamatório para combater a degradação renal do ponto de vista inflamatório. Mais ainda, vai permitir “uma gestão da hipercalemia muito mais fácil”.

A finerenona traduz-se “mais um passo para combater a doença renal crónica na população com diabetes”, isto porque cerca de 32 % dos doentes internados em Medicina Interna têm diabetes e é preciso colmatar esta elevada percentagem.

“Estarmos todos juntos nesta luta continua a ser muito importante.” A especialista reforça que o diagnóstico precoce é “uma missão conjunta de todas as especialidades”, já que os doentes com diabetes também vão ter doença renal crónica e acidentes cardiovasculares, com menos anos e menor qualidade de vida.

“Finerenone: Managing Cardio-Renal Risk in Patients with Diabetic Kidney Disease” foi o tema da sessão promovida pela Bayer no âmbito do Congresso Nacional de Medicina Interna, que decorreu sob moderação do Prof. Doutor Davide Carvalho, diretor do Serviço de Endocrinologia, Diabetes e Metabolismo do Centro Hospitalar Universitário de São João. Para evidenciar o risco de morte cardiovascular e de progressão da doença renal em doentes com diabetes tipo 2, e a necessidade de terapêuticas que tenham como alvo a inflamação e a fibrose inerentes a estes doentes, a Dr.ª Susana Heitor marcou presença no simpósio, fazendo também a introdução sobre a finerenona e as suas mais-valias, reforçadas na segunda parte pelo Prof. Doutor David Cherney que deu a conhecer os dados da análise combinada pré-especificada FIDELITY.

A primeira apresentação, intitulada “The role of a first-in-class selective non-steroidal MRA”, foi realizada pela Dr.ª Susana Heitor, assistente hospitalar graduada de Medicina Interna no Hospital Professor Doutor Fernando Fonseca, que começou por expor dados de 2021 da International Diabetes Federation que mostram que a “diabetes mellitus é uma emergência de saúde global e o fator de risco mais comum para a doença renal crónica (DRC)”. Mais ainda, com base no estudo de Afkarian M et al., publicado em 2013 no Journal of the American Society of Nephrology, “quando comparado com os doentes que têm apenas diabetes tipo 2 (DT2), o risco de morte cardiovascular (CV) em doentes com essa comorbilidade e DRC é bastante superior”, especialmente em doentes com albuminúria e diminuição da taxa de filtração glomerular (TFGe) de forma concomitante.

De seguida, a palestrante referiu que as “atuais recomendações para o tratamento de doentes com DRC e DT2 têm como foco principal a gestão dos fatores hemodinâmicos e metabólicos”. Mais concretamente, no que diz respeito à hemodinâmica, isto é, à pressão arterial elevada e/ou pressão intraglomerular, as opções farmacológicas são os inibidores da enzima de conversão da angiotensina (IECA) e antagonistas do recetor da angiotensina II (ARA), os diuréticos tiazida-like e os bloqueadores dos canais de cálcio di-hidropiridina, e os inibidores SGLT2. Estes últimos, juntamente com os agonistas dos recetores GLP-1, a metformina e outros fármacos anti-hiperglicémicos, fazem parte do grupo de opções terapêuticas para o controlo de fatores metabólicos. Contudo, tal como demonstrado pela Dr.ª Susana Heitor através de dados do ensaio clínico RENAAL (Brenner BM et al. NEJM 2001) e de uma meta-análise (Shunan F et al. JRAAS 2018), “apesar do bloqueio do sistema renina angiotensina, os doentes com DRC e DT2 estão sob risco elevado de progressão da DRC e de ocorrência de eventos CV”. O mesmo se observa em doentes igualmente medicados com inibidores SGLT2, demonstrado no ensaio clínico CREDENCE (Perkovic V et al. NEJM 2019).

Perante este cenário de risco remanescente, mesmo em doentes com terapêutica otimizada, a oradora sublinhou a necessidade “de terapêuticas adicionais para a proteção renal nestes doentes”, que contemplem não só o controlo dos fatores hemodinâmicos e metabólicos, mas também a inflamação e a fibrose, que levam a danos tubulointersticiais, a glomerulosclerose, a expansão mesangial e hipertrofia glomerular, e finalmente à fibrose renal e progressão da DRC.

Enfatizando o facto de a DRC na DT2 estar associada a inflamação crónica, a Dr.ª Susana Heitor indicou que se pensa que “a sobreativação dos recetores mineralocorticoides contribui para a inflamação e fibrose” que, por sua vez, levam a danos renais, vasculares e CV.

Depois de explicar o papel dos recetores mineralocorticoides na regulação da inflamação e da fibrose, e da homeostase, a especialista introduziu a finerenona, “um novo antagonista seletivo, não esteroide, dos recetores mineralocorticoides” que bloqueia a sua sobreativação e “inibe a inflamação e a fibrose”. Esta ação anti-inflamatória e antifibrótica acontece uma vez que a ligação da finerenona aos recetores mineralocorticoides leva à formação de um complexo recetor-ligando específico que bloquear o recrutamento de coativadores transcricionais necessários para a expressão de mediadores pró-inflamatórios e pró-fibróticos.

Antes de concluir, a Dr.ª Susana Heitor mostrou que “devido à sua natureza não esteroide e à sua estrutura molecular volumosa, a finerenona liga-se aos recetores mineralocorticoides com uma elevada seletividade, induzindo mudanças conformacionais que são diferentes das observadas com os antagonistas dos recetores mineralocorticoides esteroides”. Assim, a finerenona e os antagonistas dos recetores mineralocorticoides esteroides “têm padrões de expressão genética distintos, assim como propriedades pré-clínicos e efeitos clínicos diferentes”, tendo, consequentemente, diferenças também no risco de efeitos laterais sexuais, no risco e gestão da hipercaliemia e no efeito na pressão arterial. Por esta razão, a especialista terminou evidenciando as indicações clínicas para todos os antagonistas dos recetores mineralocorticoides esteroides e o único não-esteroide, a finerenona.

Evidência atual com finerenona

“FIDELITY: A prespecified meta-analysis of FIDELIO-DKD and FIGARO-DKD data” foi o foco da palestra do Prof. Doutor David Cherney, professor de Medicina na Universidade de Toronto e, por isso, arrancou, desde logo, com o desenho dos dois ensaios clínicos de fase III: o FIDELIO-DKD (Bakris GL et al. Am J Nephrol 2019) abrangeu 5734 doentes e teve como endpoint primário o composto de tempo até à primeira ocorrência de insuficiência renal, redução sustentada ≥57 % da taxa de filtração glomerular estimada (TFGe) e morte renal; por sua vez, o estudo FIGARO-DKD (Ruilope LM et al. Am J Nephrol 2019) incluiu 7437 doentes e teve como endpoint primário o composto de tempo até à morte cardiovascular, enfarte do miocárdio e AVC não-fatais ou hospitalização por insuficiência cardíaca (IC)”.

Desta feita, a análise combinada pré-especificada FIDELITY (Agarwal R et al. Eur J Heart 2022) englobou um total de 13 171 doentes com DRC e DT2 que foram submetidos a um período de run-in que correspondeu a 4-16 semanas, durante as quais foram otimizadas as terapêuticas de base até à dose máxima tolerada de inibidor da enzima conversora de angiotensina (IECA) ou de antagonista do recetor da angiotensina (ARA). De seguida, passaram por uma fase de screening e foram posteriormente randomizados para receberem finerenona 10 mg uma vez ao dia (od) ou 20 mg od, ou placebo. “Avaliar a eficácia e a segurança de finerenona em todo o espetro de doentes com DRC associada a DT2 e para dar informações sobre a relação entre o estadio de DRC e os efeitos da finerenona nos endpoints compostos específicos cardiovasculares e renais” são os objetivos globais do FIDELITY.

Após partilhar os critérios de inclusão e exclusão dos ensaios clínicos de fase III que compõem o FIDELITY, o preletor mostrou que, no global, esta análise permitiu “avaliar outcomes cardiorrenais pré-especificados de doentes em todo o espectro de gravidade da DRC” (estadio 1-4), “com albuminúria elevada moderada a grave e DT2”, bem como “pressão arterial bem controlada e HbA1c ligeiramente elevada, e tratados com a dose máxima tolerada de IECA ou ARA”.

Segundo o Prof. Doutor David Cherney, observou-se na análise FIDELITY que “a finerenona reduziu significativamente o risco do endpoint composto cardiovascular em 14 % (HR=0,86; IC 95 % 0,78-0,95), tendo efeitos consistentes na morte cardiovascular, na ocorrência de enfarte do miocárdio e na hospitalização por IC”. “A finerenona reduziu também de forma significativa o risco de do endpoint composto renal em 23 % (HR=0,77; IC 95 % 0,67-0,88) e teve efeitos significativos consistentes nos seus vários componentes”, completou.

Relativamente a alguns aspetos de segurança, o especialista afirmou que a “finerenona mostrou ter efeitos modestos na pressão arterial sistólica e não teve impacto a nível de efeitos laterais sexuais (p.e. hiperplasia mamária ou ginecomastia)”. Por outro lado, observou-se hipercaliemia, “mas o impacto clínico foi baixo”. Logo, os níveis séricos de potássio devem ser avaliados “um mês após o início do tratamento, após titulação da dose de 10 mg/dia para 20 mg/dia ou após reinício da finerenona devido a níveis séricos de potássio > 5,5 mmol/L. Os mesmos devem ser vigiados aos quatro meses “se os níveis séricos de potássio ≤ 5,5 mmol/L e o doente estiver sob dose estável de finerenona”.

Como último ponto, o Prof. Doutor David Cherney abordou o efeito da finerenona em doentes com DRC e DT2 de acordo com o tratamento com inibidores SGLT2 e apontou algumas implicações clínicas dos dados por si apresentados:

• Observaram-se benefícios CV/renais consistentes da finerenona, independentemente do uso de inibidores SGLT2 no início do tratamento;
• Os outcomes de segurança foram também consistentes, independentemente do uso de inibidores SGLT2 de base;
• Mais estudos são necessários para trazer esclarecimentos quanto a benefícios clínicos adicionais da combinação de finerenona e dos inibidores SGLT2.

Para terminar, o especialista mencionou a atualização das guidelines da American Diabetes Association, publicadas na Diabetes Care este ano, e nas quais se adicionou uma nova secção denominada “Chronic kidney disease and risk management” e que “reconhece a importância clínica do rastreio e do tratamento de doentes com diabetes e DRC/nefropatia diabética para preservar a função renal e reduzir o risco CV”.

No âmbito do Congresso Anual da European Society of Cardiology (ESC 2022), a Bayer organizou o simpósio satélite intitulado “Cardiorenal benefits of finerenone protecting the heart and kidneys”, presidido pelo Prof. Doutor Gerasimos Filippatos, professor de Cardiologia na Universidade de Atenas e especialista do Attikon Hospital (Grécia), e pelo Prof. Doutor George Bakris, professor de Medicina na University of Chicago Medicine (EUA). Este último fez também parte do painel de palestrantes constituído por especialistas de diferentes especialidades médicas que, em conjunto, evidenciaram as mais-valias de finerenona na melhoria de outcomes renais em doentes com diabetes tipo 2, bem como o impacto deste novo antagonista dos recetores mineralocorticoides (MRA) não esteroide a nível cardiovascular.

Antes de passar a palavra ao primeiro palestrante, o Prof. Dr. Gerasimos Filippatos lembrou que a finerenona “foi aprovada, quer na Europa, quer nos Estados Unidos da América, para o tratamento da doença renal crónica (DRC) associada à diabetes tipo 2 (DT2)”, estando atualmente “a ser investigada para todo o espetro da doença cardiovascular e renal”.

De seguida, o Dr. Johann Bauersachs, especialista do Departamento de Cardiologia e Angiologia da Hannover Medical School (Alemanha), apresentou o tema “Cardiovascular protection in patients with chronic kidney disease (CKD) and T2D: time for a new approach?”, começando, desde logo, por recordar que “o risco de mortalidade cardiovascular é marcadamente elevado em doentes com DRC ou DT2, mas extremamente elevado em doentes com ambas as doenças, até seis vezes maior risco” (Afkarian M et al. J Am Soc Nephrol. 2013).

“Os recetores mineralocorticoides estão envolvidos em doenças cardiorrenais e na progressão de ambas, sendo um mecanismo fisiopatológico comum”, afirmou o orador, acrescentando que estes estão localizados nos “cardiomiócitos, nos fibroblastos, nas células musculares lisas vasculares, nas células endoteliais e também nos macrófagos”, e são ativados quer pela aldosterona, quer pelo cortisol.

Por sua vez, a finerenona “é capaz de bloquear a superativação dos recetores mineralocorticoides”, cujo mecanismo é “claramente diferente dos antagonistas tradicionais”.

Tal como referido pelo Dr. Johann Bauersachs, este fármaco foi avaliado em dois ensaios clínicos de fase III, o FIDELIO-DKD (Bakris GL et al. Am J Nephrol 2019) e o FIGARO-DKD (Ruilope LM et al. Am J Nephrol 2019), que englobaram mais de 13 mil doentes com DRC e DT2. “Estes doentes foram submetidos a um período de run-in e screening e, durante esse período, foram titulados até à dose máxima tolerada de inibidor da enzima conversora de angiotensina (IECA) ou de antagonista do recetor da angiotensina II (ARA II), sendo posteriormente randomizados para finerenona 10 mg uma vez ao dia (od) e a maioria (três quartos deles) foram ainda titulados para 20 mg od”, explicou o orador, continuando: “O endpoint do FIDELIO-DKD foi um composto de tempo até à primeira ocorrência de insuficiência renal, redução sustentada da taxa de filtração glomerular estimada (TFGe) e morte renal. O endpoint secundário foi cardiovascular, correspondendo ao endpoint primário do estudo FIGARO-DKD: tempo até à morte cardiovascular, enfarte do miocárdio e AVC não-fatais ou hospitalização por insuficiência cardíaca (IC)”.

De acordo com o especialista, estes dois ensaios resultaram numa análise combinada pré-especificada, o estudo FIDELITY (Agarwal R et al. Eur J Heart 2022), cujos doentes tinham DRC e DT2 e estavam a ser tratados com um IECA ou um ARA II (99% dos doentes estavam sob dose máxima tolerada), mas não podiam ter IC com fração de ejeção reduzida (ICFEr) sintomática. Além disso, “a pressão arterial e a hemoglobina glicada (HbA1c) estavam bem controladas de base, e em média a TFGe era de 58 mL/min/1.73 m² e a razão albumina/creatinina urinária (UACR) era de 515 mg/g”. “A adesão ao tratamento foi muito elevada, 92% dos doentes do grupo finerenona e placebo permaneceram em tratamento. E os números de descontinuações foram semelhantes entre os dois grupos de tratamento”, completou.

Quanto aos resultados obtidos no estudo FIDELITY, no que diz respeito aos outcomes cardiovasculares, o Dr. Johann Bauersachs afirmou ter sido observada “uma redução bastante significativa de 14% do risco de mortalidade cardiovascular versus placebo”, acompanhada de um perfil de segurança global favorável, uma vez que “a finerenona apresentou taxas de eventos adversos semelhantes ao placebo e menor risco de eventos adversos graves”.

“Com base nos dados destes ensaios, há novas recomendações que incluem o uso de finerenona para a redução da progressão da DRC e eventos cardiovasculares”, afiançou o especialista, referindo-se à “AHA scientific statement 2022” (Joseph JJ et al. Circulation. 2022) e à atualização das guidelines da American Diabetes Association (ADA), quer seja no que diz respeito à “CKD and risk management” (Diabetes Care 2022;45(Suppl. 1): S175-S184), quer seja sobre “CVD and risk management” (Diabetes Care 2022;45(Suppl. 1): S144-S174). O Dr. Johann Bauersachs deu ainda a conhecer que, brevemente, serão publicadas novas recomendações conjuntas da ADA e da KDIGO, contemplando esta nova ferramenta terapêutica, a finerenona.

Para terminar, o palestrante resumiu a sua apresentação em algumas ideias-chave:

• A carga da doença cardiovascular é substancial em doentes com DRC e DT2 e, apesar dos tratamentos existentes, o risco persistente permanece;
• Há um novo foco na DRC e na gestão do risco nas várias guidelines de DT2, cardiovasculares e DRC;
• A finerenona, o novo antagonista dos recetores mineralocorticoides seletivo não esteroide, reduziu o risco de morbilidade e mortalidade cardiovascular em 14% versus placebo no maior programa de ensaios clínicos de doentes com DRC e DT2 até o momento.

Finerenona: dos ensaios clínicos à prática clínica

De seguida, o Prof. Dr. George Bakris mencionou igualmente a análise FIDELITY, focando-se nos outcomes renais e nos benefícios da finerenona a este nível: “Não importa para qual olhamos. Todos foram beneficiados com finerenona”. De facto, observou-se no FIDELITY que a finerenona reduziu significativamente o risco do outcome composto de TFGe ≥57% em 23%.

Relativamente à segurança, o co-chair do simpósio salientou que “a taxa de descontinuação foi muito pequena e em termos de descontinuação do tratamento por qualquer evento adverso, não houve diferença entre os dois grupos de tratamento”. Por outro lado, olhando para a hipercaliemia, observou-se descontinuação definitiva em 110 pessoas das 6510 tratadas com finerenona versus 38 das 6489 tratadas com placebo “Houve alguma hipercaliemia, mas nada que tenha afetado o outcomes estatístico do ensaio”, sublinhou.

Fazendo uma comparação entre os antagonistas dos recetores mineralocorticoides “tradicionais”, com base num artigo do qual é também autor (Kintscher U et al. Br J Pharmacol. 2022), o orador indicou que a potência da finerenona “é igual à da espironolactona, mas a sua seletividade é, de longe, muito melhor”. Além disso, não penetra o sistema nervoso central e tem um tempo de meia-vida de 2-3 horas, ao contrário da espironolactona (>20 horas) que, ainda por cima, produz metabolitos ativos.

À semelhança do palestrante anterior, o Prof. Doutor George Bakris citou as várias guidelines que já incluíram a finerenona nas suas recomendações, enaltecendo o seu impacto uma vez que, contrariando o mais recente panorama, “os nefrologistas passam agora a ter três pilares terapêuticos: os inibidores do sistema renina angiotensina, os inibidores SGLT2 e a finerenona”. “E tal como na insuficiência cardíaca com os seus pilares terapêuticos, estes fármacos têm de ser utilizados em conjunto para se atingirem os melhores outcomes”, rematou.

Antes de terminar a sua intervenção, o especialista apresentou um caso clínico de um doente de 57 anos com DRC agravada, DT2 e hipertensão, IMC de 34 km/m², TFGe de 43 mL/min/1.73 m² e uma UACR de 576 mg/g, com o principal objetivo de reforçar a importância da medição da UACR “para se obter um diagnóstico completo”, sendo que, neste caso e de acordo com a escala da KDIGO (KDIGO. Kidney Int Suppl 2013; 3:1-150), é um doente que se situa na zona vermelha, em estadio GFR G3b moderado a grave e categoria de albuminúria A3 gravemente aumentada.

Depois desta informação, o Prof. Doutor George Bakris expôs igualmente os dados laboratoriais deste doente (com destaque para a pressão arterial de 138/84 mmHg e para valor de potássio sérico de 4,5 mmol/L), bem como a atual medicação (que incluía dapagliflozina 10 mg od). Perante este cenário, “a pergunta a fazer é: devemos iniciar o doente nos 10 mg ou nos 20 mg”. Segundo o preletor, a resposta é simples: “Se a TFGe está abaixo dos 60 mL/min/1.73 m², começa-se com 10 mg od; se for ≥60 mL/min/1.73 m², começa-se com 20 mg od.”

Assim, o doente começou o tratamento com finerenona numa dose inicial de 10 mg od e, após um mês, a UACR do doente reduziu em 31 %, tendo havido paralelamente um aumento do potássio sérico para 4,8 mmol/L. “Neste ponto, aumentariam a dose para 20 mg od?”, questionou o especialista, evidenciando que a recomendação para o ajuste de dose tem por base o valor de potássio sérico: se for ≥4,8 mmol/L, pode aumentar-se a finerenona para 20 mg od.

Em jeito de conclusão, o Prof. Doutor George Bakris realçou que:

• A finerenona foi adicionada às mais recentes guidelines internacionais;
• A finerenona demonstrou benefícios cardiovasculares e renais em doentes adultos com DT2 e DRC com albuminúria;
• O efeito da finerenona no nível de potássio sérico é previsível e pode ser gerido através de monitorização frequente;
• A finerenona pode ser usada de forma independente ou em concomitância com outras terapêuticas em doentes com DRC e DT2.

Por sua vez e em linha com as anteriores considerações, a Prof.ª Doutora Paum Taub, professora de Medicina da University of California San Diego (EUA), deu início à sua intervenção, reiterando “a necessidade de olhar para o rim de uma forma compreensiva”. “Não podemos mais olhar apenas para a TFGe. Temos mesmo de avaliar a albuminúria dos doentes e a melhor forma de o fazer é através da medição da UACR. Inclusivamente, todas as guidelines recomendam que, em doentes com DT2 e DRC, se faça a avaliação da UACR pelo menos uma vez por ano”, declarou, salientando, no entanto, de uma forma global, “as taxas de avaliação da UACR são subótimas”.

A palestrante apresentou igualmente um caso clínico de uma doente com 67 anos de idade, com DT2 diagnosticada seis anos antes, com um IMC de 28 Kg/m², uma TFGe de 59 mL/min/1.73 m² e uma UACR de 220 mg/g. Também com base no heatmap da KDIGO (Kidney Int. Suppl 2013), a especialista mostrou que esta doente pertence ao estadio de GFR G3a ligeiro a moderado e à classe A2 de albuminúria, “caindo” assim numa zona considerada “amarela” de algum risco para eventos cardiovasculares.

Esta doente passou a ser seguida numa clínica de Cardiologia após alta hospitalar devido a dor no peito e batimentos cardíacos rápidos causados por fibrilhação auricular. Após ecocardiograma, identificou-se uma hipertrofia ventricular esquerda, que somada ao facto de ter diabetes, tem insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada (ICFEp). “Quando pensamos nestes doentes – e acontece muito nos doentes com DT2 diagnosticados há algum tempo – na maioria das vezes, eles têm ICFEp subclínica. São uma espécie de vulcão pronto a entrar em erupção, ou seja, a serem hospitalizados pela sua insuficiência cardíaca”, assegurou, acrescentando: “Portanto, quando vemos estas anomalias estruturais no ecocardiograma, temos de pensar imediatamente em prevenção da insuficiência cardíaca.”

Ainda sobre a doente, a Prof.ª Doutora Paum Taub explicou que a mesma começou a ter infeções fúngicas recorrentes após o início da dapagliflozina, levando à sua descontinuação. Por esta razão, foi iniciado tratamento com 10 mg od de finerenona (tendo em conta que a sua TFGe <60 mL/min/1.73 m²) e, após algumas 3-4 semanas de tratamento, verificou-se um aumento do nível de potássio sérico de 4,9 para 5,1mEq/L, o que de acordo com as recomendações faz com que se deva manter a dose nos 10 mg od. “Ao quarto mês de follow-up, observou-se o impacto da finerenona na UACR com uma redução de 220 para 150 mg/g (32%), acompanhada de uma melhoria no NT-proBNP de 600 para 400 pg/mL (33% de redução). E, devido à melhoria global dos parâmetros hemodinâmicos, a doente deixou de ter fibrilhação auricular”, descreveu.

Citando o estudo FIDELITY, a palestrante indicou que, “olhando para os dados, o que se vê nos doentes com e sem doença cardíaca estrutural como a hipertrofia ventricular esquerda é que existe um benefício no outcome cardiovascular composto, especialmente marcado em doentes com insuficiência cardíaca”. “E, portanto, se tratarmos estes doentes de forma agressiva com fármacos como a finerenona que tem propriedades realmente única como a capacidade de diminuir a inflamação e a fibrose, conseguimos impactar os doentes no que diz respeito à prevenção da primeira hospitalização por insuficiência cardíaca”, afirmou, dizendo ainda para concluir: “Clinicamente, este é um fármaco muito bem tolerado, com uma baixa incidência de hipercaliemia, mas facilmente manejada e, por isso, espero que todos tenham a oportunidade de a usar na vossa prática clínica.”

Finalmente, o último especialista convidado a palestrar foi o Prof. Doutor Adriaan Voors, professor de Cardiologia na University Medical Center Groningen (Países Baixos), tendo abordado o tema “Finerenone in cardiovascular care: exploring a new treatment pathway”. Durante a sua apresentação, o especialista focou-se nos dados já existentes da finerenona relativos ao impacto a nível cardiovascular e em especial da insuficiência cardíaca, mostrando vários estudos – entre os quais o FIDELIO-DKD e o FIGARO-DKD – e referiu igualmente os ensaios clínicos que se encontram a decorrer, como o FINEARTS-HF, cujos resultados serão conhecidos apenas daqui a alguns anos, mas que irá trazer nova informação sobre a eficácia e a segurança do uso de finerenona em doentes com ICFEp (≥40%) e TFGe ≥ mL/min/1.73 m².

Late-breaking data de uma análise exploratória post hoc da FIDELITY, uma análise agrupada pré-especificada dos ensaios fase III FIDELIO-DKD e FIGARO-DKD, reforçam os benefícios renais e cardiovasculares (CV) de finerenona, antagonista dos recetores de mineralocorticoides (MR) seletivo e não esteroide. Os dados da análise indicam que, em comparação com o placebo, reduziu consistentemente o risco de resultados CV e renais compostos, adicionado ao tratamento padrão num espetro alargado de DRC associada a DT2, com ou sem hipertrofia ventricular esquerda (HVE) determinada por eletrocardiografia na linha de base.

Para o componente de resultado CV de hospitalização por insuficiência cardíaca (HIC), com finerenona, o risco relativo de HIC foi reduzido tanto em doentes com HVE no início como naqueles sem, com um efeito pronunciado em doentes com HVE. A análise exploratória post hoc foi apresentada no Congresso de Insuficiência Cardíaca 2022 da Sociedade Europeia de Cardiologia.

“Doentes com doença renal crónica, diabetes tipo 2 e hipertensão demonstraram ter uma prevalência maior de hipertrofia ventricular esquerda do que aqueles sem doença renal crónica. De forma preocupante, aqueles que sofrem de uma combinação destas condições têm um risco maior de acontecimentos cardiovasculares”, disse o Prof. Doutor Gerasimos Filippatos, professor de Cardiologia da Universidade Nacional e Capodistriana de Atenas, Grécia, e coinvestigador principal dos ensaios clínicos fase III FIDELIO-DKD e FIGARO-DKD. “Com base nas evidências clínicas existentes, estes novos dados indicam o potencial da finerenona para melhorar os resultados em doentes com hipertrofia ventricular esquerda, doença renal crónica e diabetes tipo 2, uma população de doentes particularmente vulnerável. Os resultados também destacam o potencial da finerenona para reduzir o risco relativo de hospitalização por insuficiência cardíaca em ambos os subgrupos.”

A HVE é um fator preditivo de doença CV e morbilidade e mortalidade associadas. Dos 13 026 doentes com DRC e DT2 analisados, 1250 apresentavam HVE no início do estudo. As características demográficas e basais entre aqueles com ou sem HVE foram bem equilibradas, mas uma maior relação albumina/creatinina na urina foi observada em doentes com HVE em comparação com os doentes sem HVE. Uma proporção maior de doentes com HVE no início do estudo tinha história de doença CV, incluindo doença arterial coronária, insuficiência cardíaca, enfarte do miocárdio e acidente vascular cerebral. O tratamento concomitante com beta-bloqueadores e inibidores da agregação plaquetária foi mais frequente naqueles com HVE.

A finerenona reduziu consistentemente o risco relativo do resultado composto CV em doentes com e sem HVE (redução de 28 % vs. 11 %, respetivamente; valor de p para interação 0,11). A redução do risco relativo do resultado composto renal também foi consistente entre os subgrupos de doentes (redução de 44 % em doentes com HVE vs. 20% sem HVE; valor de p para interação 0,18). O risco relativo do endpoint CV de hospitalização por insuficiência cardíaca (HIF) foi reduzido em ambos os subgrupos de doentes (redução de 66 % em doentes com HVE vs. 14 % sem HVE), com o efeito da finerenona a ser significativamente maior em doentes com HVE (valor de p para interação 0,0024). No geral, a segurança foi semelhante entre os subgrupos; a maioria dos acontecimentos adversos foi de gravidade leve a moderada. A incidência de hipercalemia foi maior com finerenona vs. placebo, independentemente do estado inicial de HVE; no entanto, a descontinuação devido à hipercalemia permaneceu baixa em ambos os grupos.

“Os doentes com doença renal crónica e diabetes tipo 2 são frequentemente caracterizados por um perfil de risco complexo”, disse o Dr. Christian Rommel, membro do comité executivo da divisão farmacêutica da Bayer AG e diretor de investigação e desenvolvimento. “A análise exploratória apresentada destaca os benefícios cardiovasculares e renais da finerenona num subgrupo particularmente vulnerável de doentes com doença renal crónica e diabetes tipo 2, destacando o potencial deste tratamento para manter os doentes fora do hospital e proteger os seu coração e os seus rins.”

Com base nos resultados positivos do estudo de fase III FIDELIO-DKD, este fármaco recebeu autorização de introdução no mercado na União Europeia em fevereiro de 2022 e foi aprovado pela Food and Drug Administration (FDA), dos EUA, em julho de 2021. Com base nos resultados positivos de ambos os estudos principais de fase III, FIDELIO-DKD e FIGARO-DKD, o fármaco foi aprovado em março de 2022 pelo Ministério da Saúde, Trabalho e Bem-Estar (MHLW) do Japão. A finerenona também foi submetida para autorização de introdução no mercado em vários outros países em todo o mundo e estes pedidos estão atualmente a ser revistos.